A doença de Kawasaki (DK) é a doença cardíaca adquirida mais comum em crianças. Sem tratamento, aproximadamente um quarto das crianças com DK desenvolvem aneurismas de artérias coronárias – protuberâncias semelhantes a balões de vasos cardíacos – que podem resultar em ataques cardíacos, insuficiência cardíaca congestiva ou morte súbita.
O agente causador de KD permanece desconhecido – suspeita-se de um patógeno transmitido pelo vento -, mas igualmente misterioso é o porquê e como algumas crianças são mais suscetíveis.
Pesquisadores da Faculdade de Medicina da Universidade da Califórnia em San Diego, com colegas do Instituto Rady para Medicina Genômica e em Londres e Cingapura, conduziram um novo sequenciamento do genoma de uma família em que duas de quatro crianças foram afetadas por DK. Eles identificaram variantes genéticas plausíveis que predispõem algumas crianças a desenvolver a doença.
Esta é a primeira análise bem-sucedida da sequência genômica completa de uma família que revelou um novo gene implicado na suscetibilidade a Síndrome de Kawasaki. A descoberta é intrigante porque esse gene, um membro da família de receptores Toll-like, codifica uma proteína que é expressa na superfície da célula e une-se exclusivamente a proteínas fora da célula que vêm de fungos. Isso pode ser um indício de que os antígenos fúngicos poderiam ser um gatilho ambiental para a doença.
Jane C. Burns, MD, professora e diretora do Centro de Pesquisa de Doenças Kawasaki na UC San Diego School of Medicina and Infantil Hospital Rady-San Diego.
As taxas de incidência da doença estão aumentando entre as crianças na Ásia, nos Estados Unidos e na Europa Ocidental. No Japão, o país com a maior incidência: 306 em cada 100.000 crianças com menos de cinco anos de idade, com mais de 14.000 novos casos por ano. Um em cada 60 meninos e uma em cada 75 meninas no Japão desenvolverão a Doença de Kawasaki durante a infância.
As taxas de incidência nos Estados Unidos são mais baixas – 9 a 19 por 100.000 crianças menores de 5 anos, mas aumentam, pelo menos no condado de San Diego. Modelos preditivos estimam que, até 2030, 1 em cada 1.600 adultos americanos terá sido afetado pela doença.
DK tem um elo genético claro. É mais comum nos EUA entre pessoas de ascendência asiática ou africana, mas sua genética é complexa e os pesquisadores têm lutado para identificar quais variantes e combinações genéticas fazem com que algumas crianças desenvolvam a doença.
Dra. Burns e colegas empregaram a análise da seqüência do genoma inteiro pela primeira vez para examinar uma família afro-americana de seis membros na qual duas crianças tinham DK, mas os pais e outros irmãos não.
Apesar do aparente aumento da suscetibilidade, crianças de ascendência afro-americana foram excluídas da análise genética prévia da Síndrome de Kawasaki.
Autores da pesquisa
A chave entre as ferramentas utilizadas foi o sequenciamento do genoma completo, um processo no qual a seqüência completa do DNA do genoma de uma pessoa é determinada em uma única vez. Os pesquisadores também analisaram estudos de associação genômica ampla, que buscam variações genéticas em grandes populações. O objetivo era encontrar, se possível, variantes genéticas distintas que, em combinação, pudessem indicar predisposição e maior probabilidade de desenvolver DK.
Os pesquisadores identificaram uma variação do gene 6 do tipo toll-like, que desempenha um papel fundamental no sistema imunológico, que pode estar ligado ao estado pró-inflamatório durante o estágio agudo da KD. Pesquisas anteriores não identificaram este gene como influenciando a suscetibilidade à doença.
Além disso, outra variante em um gene chamado transdutor de sinal de cálcio associado a tumor 2, que está envolvido na sinalização celular de cálcio, foi destacado. Os autores disseram que mais investigação do TACSTD2 é necessária.
Burns disse que o estudo, com sua abordagem analítica e uso do sequenciamento do genoma completo, representa um novo método para descobrir variantes genéticas relevantes em famílias afetadas não apenas por DK, mas por muitas outras doenças genéticas complexas.
A análise da seqüência do genoma completo para entender a genética de doenças está se tornando, recentemente, uma ferramenta acessível e gerenciável devido aos novos desenvolvimentos em ciência da computação. Estamos entusiasmados em aprender como aproveitar o poder dessa análise para estudar nossos filhos.
Nossa próxima abordagem será comparar a sequência do genoma inteiro de pacientes com DK com danos cardíacos graves àqueles sem danos, apesar de nenhum tratamento tardio. Esperamos que isso nos leve a caminhos genéticos que resultem em danos às artérias coronárias, o que, por sua vez, sugerirá novas terapias para atingir esses caminhos.
Dra. J. C. Burns
Os co-autores incluem: Jihoon Kim, Chisato Shimizu, Eric Levy, André M. Ribeiro do Santos, Hai Yang, Olivier Harismendy e Lucila Ohno-Machado, UC San Diego; Stephen F. Kingsmore e Narayanan Veeraraghavan, Instituto Infantil de Medicina Genômica de Rady; Jay Flatley, Illumina; Long Truong Hoang, Instituto Genoma de Cingapura; Martin L. Hibberd, Escola de Higiene e Medicina Tropical de Londres; e Adriana H. Tremoulet, UC San Diego e Hospital Infantil Rady-San Diego.
https://health.ucsd.edu/news/releases/pages/2017-02-09-gene-variant-identified-for-kawasaki-disease-susceptibility.aspx